美国麦戈文医学院神经内科：间充质干细胞治疗帕金森病临床证明安全、有效！
1970-01-01 08:00来源：人参果细胞网
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简要
背景：神经炎症在帕金森发病机制中起关键作用，异基因骨髓间充质干细胞可用作免疫调节疗法。
客观的：本研究的目的是证明静脉同种异体骨髓来源的间充质干细胞在帕金森病患者中的安全性和耐受性。
方法：这是一项为期12个月的单中心开放标签剂量递增1期研究，对20名轻度/中度PD受试者进行单次静脉输注，共4剂中的1剂：1、3、6或10×106同种异体骨髓间充质干细胞/kg，在输注后3、12、24和52周评估。主要结果安全性措施包括输血反应、研究相关的不良事件和免疫原性反应。次要结果包括对外周标志物、PD进展和脑灌注变化的影响。
结果：没有与输注相关的严重不良反应，也没有对供体特异性人类白细胞抗原的反应。最常见的治疗中出现的不良事件是运动障碍（20%，n=4），其中1次出现和3次加重；和高血压（20%，n=4），有3次短暂发作和1次需要医疗干预。一名有4年淋巴细胞增多病史且发展为无症状慢性淋巴细胞白血病的患者发生了一起可能相关的严重不良事件。外周炎症标志物在52周时似乎在最高剂量下减少，包括肿瘤坏死因子-α( P<0.05)、趋化因子(C-C基序)配体22( P<0.05)，而脑源性神经营养因子( P<0.05)增加。最高剂量似乎在52周时表现出最显著的效果，降低了OFF状态的UPDRS运动评分-14.4( P<0.01)和总评分-20.8( P<0.05)。
结论：以1、3、6或10×106异基因骨髓间充质干细胞/kg的剂量单次静脉输注异基因骨髓间充质干细胞是安全的，耐受性良好，并且在轻度/中度情况下无免疫原性帕金森病患者。
神经系统疾病是全球残疾的主要原因，帕金森病(PD)是增长最快的。PD中的神经退行性变是无情的进展，迫切需要寻找有效和安全的疾病缓解疗法。大量证据支持神经炎症在退行性过程中的关键作用，已知这是由神经胶质细胞、外周淋巴细胞、促炎细胞因子/趋化因子和生长因子变化的相互作用所协调的。帕金森病神经元-胶质微环境的炎症状况在人类死后组织、体内模型和体外模型。炎症在毒素诱导和遗传模型中也发挥着重要作用，以及关于抗炎药物方案降低风险的流行病学研究证实了它的重要作用。近年来间充质干细胞已在多种PD动物模型中进行了研究，其潜在益处主要依赖于旁分泌作用、外泌体活性和宿主免疫细胞的调节。间充质干细胞治疗的临床前数据表明，通过减少多巴胺(DA)神经元损失、炎性细胞因子产生、小胶质细胞活化和α-突触核蛋白寡聚化以及DA神经元再生增加来衡量，该疗法具有积极作用。本研究的主要目的：德克萨斯大学休斯顿健康科学中心神经内科通过临床试验证明首次使用同种异体骨髓间充质干细胞(allo-hMSCs)以递增剂量静脉内输送给特发性PD患者的安全性和可行性。异基因骨髓来源的间充质干细胞在治疗特发性帕金森病中的安全性方法：德克萨斯大学休斯顿健康科学中心神经内科在轻度至中度PD患者中进行了一项单中心、开放标签、递增剂量递增的1期临床研究。20名参与者依次进入4个剂量组中的1个并接受单次静脉输注：A组，1×106allo-hMSCs/kg；B组，3×106allo-hMSCs/kg；C组，6×106allo-hMSCs/kg；和D组，10×106allo-hMSCs/kg。受试者在输注后第3、12、24和52周返回进行评估。
主要结果：安全
所有20名受试者均接受单次静脉输注并在输注后24小时进行监测。3名患者报告TEAE、1名静脉炎、1名肘前窝血肿和1名头痛（表2）。所有患者离开UTHealth研究单位时，症状均已完全缓解。在随后的随访中，50%的患者报告了TEAE；其中大多数是轻度和短暂的。干细胞治疗帕金森出现的不良事件外围反应
总体而言，数据显示，在较高剂量的C组和D组中，炎性细胞因子的下调与BDNF的增加相结合（图2）。TNF-α是一种促炎细胞因子，在C组24和52周时分别下降42%和50%，在D组在3、12和52周时分别下降26%、48%和54%( P<0.05)。CCL22对单核细胞、树突细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞具有趋化活性，C组在24周和52周时分别下降45%和50%（P <0.05）和46%、37%,D组在12、24和52周时分别为36%( P <0.05)。最后，BDNF是一种调节突触可塑性和促进神经元存活的神经营养因子，在D组52周时增加了50%（P <0.05)。A组和B组的TNF-α、CCL22和BDNF没有显著变化。CXCL10、CCL2和CCL11在4组中的任何一个中都没有显示出一致的反应趋势。如图1：异体骨髓间充质干细胞输注后细胞因子、趋化因子和生长因子的变化。与C组(A-C )和D组( E-G )的TNF-α、CCL22和BDNF的基线(BL)值相比。
假连续动脉自旋
伪连续动脉自旋显示出显著的时间（P<0.001）和区域（P<0.001）的主效应，但没有显著的半球（P=0.401）或队列（P=0.088）的主效应。在所有基底节结构中，灌注从基线到输注后24周总体增加。事后逐个区域比较显示，在同种异体骨髓间充质干细胞输注后，作为时间函数的灌注最显著增加是在丘脑底核（如图2）。
如图2灌注改变评分量表
在OFF状态下测试时，所有患者的运动能力都得到改善（图2）。 3A-D）。除了1名患者在输注后3周出现运动障碍并需要减少多巴胺，所有患者均在输注后24周维持其基线多巴胺能方案。最高剂量对降低UPDRS总分、UPDRS运动评分和H&Y评分具有最显着的效果。在52周时，D组UPDRS运动评分平均下降14.4±8.6（P<0.01），UPDRS总评分下降20.8±12.4（P<0.05），H&Y评分下降0.5±0.3。这种减少也出现在以AE出现运动障碍的患者中。MDS-UPDRS仅在基线和输注后第52周进行测量。MDS-UPDRS总量的最大减少和MDS-UPDRS运动评分也见于D组。自我报告的ADL评分也是如此，在第3周显着增加，D组12和24（P<0.01）。在52周时，所有组的PDQ-39评分都有临床显着降低；最显着的降低是D组的18.8分。如图3：同种异体骨髓间充质干细胞输注后每个剂量组的UPDRS和MDS-UPDRS总变化和运动变化描述评分量表的平均值±SEM每组的变化。（一）UPDRS运动评分。( B )UPDRS总分。( C )MDS-UPDRS运动评分。( D )MDS-UPDRS总分。
讨论
据我们所知，这是第一项证明在1至10×106的剂量范围内单次静脉输注allo-hMSCs是安全的、耐受性良好且无免疫原性的研究轻度至中度PD受试者中的allo-hMSCs/kg。我们的试点研究招募了一组不同的患者，他们依次进入4个递增剂量队列中的1个。所有患者均接受了1次分配剂量的输注，在输注期间或最初24小时内未发生任何严重不良事件。在52周的随访中，最常见的副作用是运动障碍（20%，n=4）和高血压（20%，n=4）。三名运动障碍患者需要减少左旋多巴，这表明对他们之前的多巴胺疗法的敏感性可能发生变化，这得到左旋多巴减少后运动障碍消退的支持。迄今为止，已有大量关于静脉间充质干细胞治疗对其他神经退行性疾病的影响的研究，包括多系统萎缩、进行性核上性麻痹、多发性硬化、和肌萎缩侧索硬化症(ALS)，所有这些都显示了安全性并表明了一些有效性证据。这些知识以及MSCs较低的免疫原性支持我们选择使用来自年轻、健康供体的allo-hMSCs作为PD治疗的潜在有效和可行的选择。MSC疗法的潜在治疗益处主要依赖于旁分泌作用。在这项研究中，评估了多种外周标志物以阐明可能的作用机制。我们的研究结果表明，血清TNF-α和CCL22水平降低，BDNF增加。在较高剂量的C组和D组中，抗炎作用似乎更强烈，并且可能与潜在的作用机制有关。先前已经报道了PD患者中高水平的TNF-α和CCL2以及低水平的BDNF。总之，本研究表明，在轻中度帕金森病患者中，单次输注1至10×106静脉allo-hMSCs/kg的同种异体MSC是安全的、耐受性良好且无免疫原性的。根据我们的次要结果，我们的研究确定了对临床进展影响最大的可能剂量。
参考资料：SchiessM,SuescunJ,DoursoutMF,AdamsC,GreenC,SaltarrelliJG,SavitzS,EllmoreTM.AllogeneicBoneMarrow-DerivedMesenchymalStemCellSafetyinIdiopathicParkinson’sDisease.MovDisord.2021Aug;36(8):1825-1834.doi:10.1002/mds.28582.Epub2021Mar27.PMID:33772873;PMCID:PMC8451899.
标签:帕金森·干细胞治疗·间充质干细胞
